健康人群体检肺结节全程管理模式的建议与思考
健康人群体检肺结节全程管理模式的建议与思考
原发性支气管肺癌（简称肺癌）是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁着人民群众的生命健康。2018年全球每年新发肺癌120万例，占所有肿瘤的11.6%；因肺癌死亡176万例，占肿瘤死亡总数的18.4%。我国每年新发和死亡肺癌病例数则分别达53.6万例（18.7%）、45.6万例（25.2%）。自20世纪60年代到21世纪，尽管经过了50多年的努力，但肺癌患者的生存预后并没有得到明显改善，总体5年生存率仍低于20%，远差于乳腺癌、宫颈癌等肿瘤。导致这种现状的根本原因是肺癌早期常无特异性的临床症状，大部分患者在诊断时已有局部或远处转移，仅16%的患者为早期。诊断时的临床分期与患者生存预后呈明显负相关，局灶期肺癌患者的5年生存率可达56%，而一旦发生远处转移则下降至5.2%；且有研究认为吸烟等肺癌高危因素对生存率并无显著影响。因此，早期诊断是改善肺癌患者预后的关键。
临床研究显示，利用低剂量螺旋CT（low dose spiral CT，LDCT）对高危人群进行肺癌筛查，可早期发现肺癌患者，大幅降低因肺癌导致的死亡，且具有较好的成本效益。目前认为，LDCT筛查是最敏感的肺癌筛查方法。然而，临床实践中，LDCT筛查尚存在诸多问题，如对哪些人进行筛查，如何筛查，以及筛查出的结节如何处理。本文将围绕这些问题展开阐述，并介绍四川大学华西医院健康体检人群的肺结节全程管理新模式，以期为优化肺结节管理，提高肺癌早期诊断率提供借鉴。
一、LDCT肺癌筛查的现状
1.LDCT肺癌筛查的获益：
20世纪90年代初，LDCT作为一种新的检查手段开始应用于临床。LDCT指以最低的辐射剂量和最小的扫描范围获得可供分析的图像。尽管降低电流会增加图像的噪声和伪影，但因肺组织含气多、密度低，采用常规CT 10%~30%的X线即可形成满意图像，发现直径<5 mm的微小病灶。
1993年，美国康奈尔大学牵头开展了“国际早期肺癌行动计划（the International Early Lung Cancer Action Project，I-ELCAP）”。该项目对7个国家、38家研究机构的31 567例肺癌高危个体进行每年1次的LDCT筛查，经过10年的随访，筛查出484例肺癌，其中412例为Ⅰ期，占85%；所有患者接受手术切除，10年生存率高达92%。随后，美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）于2002年启动了“国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）”，将53 439例高危受试者随机分配至LDCT组（26 722例）和胸片组（26 732例），每年筛查1次，连续3年。随访6.5年后，LDCT组的肺癌死亡率为247/10万人年，较胸片组的309/10万人年降低20%，全因死亡率下降6.7%。但基于NLST的研究结果，美国胸外协会（American Association for Thoracic Surgery，AATS）于2012年发布指南，推荐对肺癌高危人群进行LDCT筛查。2013年12月，美国预防服务工作组（the United States Preventive Services Task Force，USPSTF）把采用LDCT筛查肺癌高危人群列为“B级推荐”，并且高度肯定这种方案，认为其“具有中等至显著的净效益”。我国、英国等多个国家也陆续做出了类似推荐，LDCT成为肺癌筛查的主要方法。
2.LDCT肺癌筛查的争议：
尽管利用LDCT进行肺癌筛查的优势很明显，但也存在不可忽视的缺点。首先是假阳性率高。约1/3的受试者可通过LDCT筛查检出肺结节，其中绝大部分为良性。在前述NLST中，高达96.4%的肺结节被证实为肺内淋巴结、肉芽肿等良性病变，而这些患者大多接受了外科手术、穿刺等侵入性检查和治疗。Gopal等的荟萃分析显示，每1 000个人可检出9个Ⅰ期肺癌，但同时也将检测到235个假阳性结节。居高不下的假阳性率带来的直接后果包括：增加受检者心理压力；导致不必要的进一步检查，如正电子发射计算机断层显像（PET）或CT，甚至手术或穿刺等有创性操作。有文献报道，受试者在获得阳性筛查结果后，其负面情绪较筛查前明显升高。因此，如何对筛查所发现的结节进行精准识别，提高筛查的准确性，是亟待解决的问题。
LDCT筛查另一个需要考虑的问题是辐射暴露。虽然LDCT的辐射剂量较常规CT已明显减少，但仍高于传统的胸部X光摄片；尤其是在筛查出阳性结节后，常需多次随访监测，使患者暴露在更大的辐射下。由于目前可用的数据很少，难以准确评估过度辐射暴露风险与肺癌相关死亡率下降获益之间的平衡。
LDCT筛查的第3个争议是如何确定筛查对象。美国及欧洲各国把年龄大于55岁且重度吸烟者作为肺癌高危人群和筛查对象。本课题组的真实世界研究发现，非吸烟肺癌从2008年的39.5%上升至2013年的46.8%，50岁以下肺癌患者已占48.9%，提示不能只关注50岁以上及重度吸烟人群，肺癌已呈现出年轻化、非吸烟的特征。同时，我们综合人口学、遗传学、环境、心理等多因素，设计了《肺癌高危人群自查评分表》，采用分层随机抽样的方式抽取四川省成都市40岁以上的常住居民进行问卷调查，结果发现该群体中有21.3%的个体为肺癌高危人群，且相当部分年龄为40~50岁，再次提示不能只重视50岁以上者。我们进一步分析了15 996例健康人群的LDCT肺癌筛查结果，发现共检出142例肺癌，若按照我国原有指南和美国现有标准纳入高危人群筛查，漏检率将分别达78.8%和92.4%。因此，需要制定符合我国人群实际特征的肺癌筛查高危人群标准。
二、肺部结节随访管理面临的挑战
针对LDCT筛查所发现的阳性肺结节，尽管现有指南均明确了随访管理方案，但临床实践中仍面临诸多挑战。
1.依从性与失访：
由于缺乏相关专业知识，肺结节检出者往往无法正确理解检查结果，甚至不能接受专科医生的随访建议。除焦虑等负面情绪外，部分受检者无视阳性结果，错失早期干预和及时诊治的时机。此外，长期的规律随访也对受试者依从性提出了较高要求。加拿大圣保罗医院的一项回顾性研究显示，仅有36%的肺结节检出者能遵医嘱按时复查和随访，30.2%的受试者完全不接受随访。肺结节检出后进行长期、有效的随访管理，强化受试者依从性，降低失访率，提高规范诊治率，是确保肺癌筛查效果的重要环节。
2.随访频率与间隔时间：
随访频率和间隔时间是制定随访方案首先需要考虑的问题，现有指南常基于结节密度（实性、非实性）及结节直径确定。以LDCT筛查所发现的孤立性肺结节为例，不同指南制定的随访间隔时间和处理流程各异，最佳方案有待进一步探索。
3.随访时长与终止时间：
除随访间隔时间外，还需考虑随访终止时间，即随访时长。仅有Fleischner学会明确推荐纯磨玻璃结节和部分磨玻璃结节随访5年可终止观察，其余指南均未提及该问题。然而，2019年5月发表的一项研究显示，在160例健康体检人群中，LDCT筛查发现了351个磨玻璃结节，95%的病灶初始直径小于6 mm。在随访的前5年中，208个结节稳定；进一步随访8.5年，27个（13%，27/208）结节出现了生长现象，平均直径增加了3.2 mm，部分出现新发实性成分；对其中3例进行活检，均提示为肺腺癌。该研究表明，基线直径小于6 mm且稳定5年以上的肺磨玻璃结节仍然有恶变的可能。因此，现有的“5年随访时间”是否需要更新，亦有待探讨。
三、建立健康人群体检肺结节全程管理模式
针对上述问题，结合研究进展，我们探索建立了一种新的健康人群体检肺结节全程管理模式（图1），依托生物医学信息管理平台对研究队列进行智能化管理。将受试者的基线资料（包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史等）录入“肺结节及肺癌全程管理系统”，并结合其基线筛查的胸部CT结果等个性化信息，按照《肺结节诊治中国专家共识（2018年版）》的推荐意见制定精准的管理方案，包括随访时间、频率、方式等。在随访管理过程中利用在线与在位相结合的方式，强化受试者与医师的高效对接，保证患者长期随访的依从性、数据收集的连续性与完整性。在线即利用互联网等方式，实现对患者的远程管理；在位即线下方式，通过门诊等形式实现健康管理者与患者的面对面交流，这也是近年来四川大学华西医院在疾病管理方面的创新。为提高肺结节患者的依从性，我们设立了随访专职管理岗，由专人负责随访管理工作，保证随访效率。随访专职管理员在计划随访时间前一周，通过电话、短信、微信等途径与受检者联系，告知随访检查安排，确保受试者能按时、按计划随访。至2019年12月底，项目组的失访率仅为1.10%。方案均在四川大学华西医院临床试验与生物医学伦理专委会批准（2016-85）下进行，并严格保护参加者的个人隐私等所有信息。
该模式在四川大学华西医院运行数年，效果良好。自2015年开始，我们对医院40岁以上的职工进行每年1次的LDCT筛查，并按照上述方法随访和管理。从2015年到2019年，共计筛查13 265人次，检出早期肺癌66例（每年分别为20、13、11、12、10例）。所有患者接受手术治疗后均快速痊愈并返回工作岗位，取得了良好的社会及经济效益。
四、关于健康人群体检肺结节全程管理模式的几点思考
1.中国肺癌高危人群的定义标准：
前期研究已表明，若直接借鉴其他标准纳入目标筛查人群，将出现大量漏诊患者。室内生物燃料暴露、大气污染、职业暴露、精神心理因素等都是提升我国人群肺癌发生风险的危险因素，必须结合我国实际情况制定筛查标准。在2019年的《肺癌筛查与管理中国专家共识》中，我国肺癌高危人群定义为：年龄≥40岁，且具有以下任一危险因素者：（1）吸烟指数≥400，或曾经吸烟指数≥400，戒烟时间<15年；（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者，尤其一级亲属家族史。课题组按照此标准对15 996例健康个体进行LDCT筛查，男女性的肺癌漏检率仅分别为2.74%和1.45%，远低于参照现有指南纳入筛查人群的漏检率，充分显示出该定义的优势。能否建立更全面、更精准的高危人群定义标准依赖于进一步大样本多中心临床深入研究。
2.利用人工智能技术降低肺小结节漏检率：
肺小结节，尤其是直径仅为数毫米的磨玻璃结节，人工检出准确率与医生经验明显相关，初级医生的准确率不到50%，而高级医师可达80%。近年研究显示，影像人工智能可高效协助肺结节的识别，其敏感性和特异性达90%以上。为此，我们课题组建立了国内首个智能化肺癌病种库，利用人工智能深度学习技术，对4万余例肺癌患者的影像数据进行深度挖掘，借助领先的图像识别方法，开发出了胸部CT智能4D影像系统。该人工智能系统可自动检测出肺结节，对直径3~5 mm肺小结节的检出准确率达98.8%，且平均每份胸部CT的读片时间较传统人工方式缩短3~5 min。
3.利用影像组学技术对肺结节进行精准评估：
既往多基于肺结节的CT二维或三维征象判断结节性质，但假阳性率高。2014年，Ather等将影像组学（radiomics）定义为：高通量、自动地提取CT、磁共振成像（MRI）、PET感兴趣区域（region of interest，ROI）的大量影像数据，将其转换为可挖掘的、具有高分辨率的空间数据，再进行数字化定量分析，获得高保真的目标信息，捕获病灶的内在异质性，综合评价其遗传特性、病理特点等各种表型（phenotypes），协助制定临床决策。我们利用影像组学技术，提取肺结节病灶的纹理、小波、形状、强度等千余个特征，并与病变的遗传变异、细胞功能等多种病理生理信息相关联，构建了非侵入性的肺结节诊断预测模型。基于多中心临床研究证实，该模型对肺结节良恶性的预测准确度可达85.3%，为判断结节性质提供了有效帮助。开发新的影像组学算法，优化影像组学模型，将有望为肺结节的鉴别提供更有价值的手段。
通过上述工作，我们建立了从受检高危人群筛选、肺结节检出、肺结节性质判断到小活检取样的肺结节全程管理模式，实现了对健康人群体检肺结节的闭环式管理；借助人工智能、影像组学、生物信息大数据平台等先进技术，提升了管理效率，也是未来智慧化管理的发展方向。
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